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科普讲堂|漫谈新冠肺炎疫苗的研制之路

发布时间：2020-04-02 18:53:01 消息来源:中国农业大学作者:佚名

　　近两个月多来，新冠肺炎的战“疫”牵动着每一个人的心。其中，“疫苗的研制”是许多科研团队正在夜以继日开展的攻关课题，也是很多普通百姓非常关心的热点话题。今天，我就以“漫谈”的形式，向大家介绍一下“新冠肺炎疫苗的研制之路”。

　　中国农业大学罗云波教授　　日常生活中，我们受到的微生物感染主要有两种：“细菌感染”和“病毒感染”。当我们受到细菌感染时，通常会采用“抗生素”进行治疗。比如世界上第一种被发现的抗生素——青霉素，就是通过破坏细菌的细胞壁和酶系统杀死细菌，而人类细胞不具有细胞壁，所以这类抗生素对人体的副作用很小。在发明青霉素后的一百年来，人们针对不同敏感性和抗药性的细菌，不断发明了各种各样的抗生素，打赢了一场又一场漂亮的战役！今天我们还有更多的办法对付细菌，其中也包括疫苗、噬菌体等手段。　　但是，当我们受到病毒感染时，情况就会大不相同。因为病毒的结构很简单，没有细胞壁这样明显的靶子可以去攻击，它只会非常狡猾地隐匿在人体细胞中，即使药物来了也无从下手。所以，即使科学发展到今天，我们面对新冠病毒时，依然没有理想的“特效药”，只能针对发热、呼吸困难等症状进行支持性治疗，同时采用“抗病毒药”，也就是洛匹那韦/利托那韦/瑞德西韦等“韦”字辈药物，通过核酸阻断或者酶抑制等途径控制病毒的数量，最终给自身“免疫系统”战胜病毒赢得时间。可见，这场战役的幕后大佬正是我们的“免疫系统”，那免疫系统到底是什么呢？　　其实，我们每个人的免疫系统像一个私人的“武器库”，通过疫苗或者一次次和细菌或者病毒的“遭遇战”中，储备了各种专用“武器”，也就是抗体。当人体再次和这些细菌或者病毒“遭遇”时，就能快速从武器库中提取装备，做到定点靶向清除。但是，像新冠病毒这种，对人类来说是全新的、未曾谋面的病毒，我们的免疫系统“武器库”里并没有可以定点对抗的“武器”，所以一个个鲜活的生命在新冠病毒面前倒下，并最终导致了这场疫情的大爆发。这场战“疫”并不仅仅是空间维度上的影响“全球”，甚至还可能带来时间维度上的影响，比如新冠病毒有可能会在不断突变后变得像感冒一样与人类长期共存。如果按照这两个维度发展，那么人类应该怎么办？

　　疫苗无疑是解决这个问题最直接、最安全、最高效的方案，它可以帮我们的免疫系统主动添上对付新冠病毒的“武器”。那什么是疫苗呢？他是如何帮助我们“领取武器装备”的呢？　　从定义上来看，疫苗是为了防止、控制传染病的发生流行，将病原微生物（病毒/细菌）通过灭活、人工减毒或利用基因重组等方法制成的，用于预防相应传染性疾病的生物制剂。疫苗发挥作用的核心机理是“免疫应答反应”。它的源头来源于病原体，把病原体通过灭活、人工减毒或利用基因重组等方法弱化，当弱化的病原体第一次和人体遭遇的时候，人体免疫系统会发现病毒，并制备“特异性武器”，也就是抗体，来歼灭病原体，这个过程便是“免疫应答”。打败病原体后，免疫系统会记录病原体的特征，保留战胜病原体的“武器图纸”。病原体再次入侵人体时，人体凭借免疫系统保留的“武器图纸”快速生产出大批量“武器”，在病原体还未来得及大量扩增前，将其消灭掉，这种保留“武器图纸”的能力，叫做“免疫记忆”。正是基于免疫系统的存储“武器图纸”能力，人们如果将新冠肺炎病毒的特征信息以疫苗的形式，提前交给免疫系统，免疫系统就会事先有所准备，当真正遇到新冠肺炎病毒时，就可以在病毒还没大量繁殖时，及时地发现并消灭它们。这便是疫苗的原理，也是许多科研团队正在夜以继日开展的攻关课题。

　　疫苗需要具备三个特征。第一是安全。疫苗既然来源于病原体，因此它必须安全，使得被接种到人体之后不会致病或引起不良反应。第二是有效。疫苗要能够促使免疫系统产生抗体，并在下一次遇到相同的病原体时，抗体能够准确识别。第三是普适。疫苗是一种公共卫生干预措施，疫苗研制的目标之一就是希望制备出的疫苗能够尽可能多的覆盖人群。可见，研发一种疫苗并不是一件容易的事儿。这背后的艰辛历程，可以上溯到我们的祖先在一千多年的伟大发现。

　　早在 14 世纪（宋真宗时期），我们中国人就掌握了预防天花的手段：通过收集感染者的伤疤，磨成粉末后，放入健康人的鼻子里，这种方法称之为“人痘接种法”并传到欧洲。到了 18 世纪的欧洲，笼罩在天花瘟疫的恐惧中，英国医生爱德华·琴纳发现，挤牛奶的女工都会得牛传染给他们的“牛痘”而不得天花，借用中国种痘的方法继而发明了“牛痘接种法”。再到 19 世纪法国疫苗之父巴斯德，制备出狂犬病毒，生产出人类历史中真正意义上的第一支疫苗。后来，天花这种每年会杀死几十万人的疾病，在肆虐人类几千年后，终于因疫苗的广泛应用在 1980 年被人类彻底消灭。

　　一路伴随着科学的发展，疫苗已经走出了“人痘”、“牛痘”的“天然接种阶段”，发展为乙肝疫苗这类“程序化制备疫苗阶段”，并且还在一路朝着宫颈癌疫苗这类“预防与治疗”并重的方向发展。疫苗研究的形式已经发生了突飞猛进的变革，那为什么在汹涌的疫情中，新冠肺炎的疫苗还没有被研发出来呢？那是因为每一种疫苗的研制都是一个非常漫长的过程，水痘疫苗的研发用了 34 年，天花疫苗用了 26 年，流感疫苗用了 14 年，比较快的狂犬疫苗也用了 4 年。为什么会需要这么久呢？

　　那是因为疫苗研制流程非常复杂、严格。以传统疫苗为例，一般说来一支疫苗从研发到上市一般会经历 5-10 年。我们来细数一下疫苗的制备流程。第一步，临床前研究，一般需要 1-10 年，包括疫苗设计与小量制备，及通过动物实验，对疫苗进行免疫学及安全性评价和保护实验。取得申报许可后，才能进入共三期的临床试验阶段（主要确定疫苗的有效性和安全性），这个阶段要反复对疫苗的效果进行验证，时长约在 3-8 年，如果进行的不顺利甚至可能超过10 年，最后还需要通过专家评审和国家批准方可投入生产并最终上市，这个阶段还需要 1-5年。期中任何一个环节出现差错，都会被随时叫停。

　　可见，疫苗的研发真是“太难了”。不过，我们中国有句老话，叫做“艰难困苦，玉汝于成”。我们的科研人员为了和疫情争分夺秒，确保新冠疫苗研发尽早成功，安排了五条技术路线并进，包括灭活疫苗、重组基因工程疫苗、腺病毒载体疫苗、减毒流感病毒载体疫苗和核酸疫苗（mRNA 疫苗和 DNA 疫苗）。

　　虽然分支五路，但他们有着同一个目标，就是将新冠病毒表面具有特异性的“刺突蛋白（Spike Protein），又称 S 蛋白”的特征传递给免疫系统，让他们顺利获得“武器图纸”，从而刺激机体产生专门对付新冠病毒的特异性抗体。　　下面我们来看下这五大技术路线的基本情况。　　首先，我们来看灭活疫苗，其原理就是体外培养病毒，用杀死的病毒，刺激人体产生抗体。操作上就是：通过人工培养的方式从临床样本中大量获得遗传稳定的种子毒株，然后将它们灭活后制成疫苗。灭活疫苗的优点是研发技术上相对比较简单，产品也方便保存，不需要冻干。缺点是免疫反应持续时间较短，需要多次接种，而且疫苗的成分还是比较复杂，有可能引发一些副作用。脊髓灰质炎疫苗、甲肝疫苗、出血热疫苗等都是灭活疫苗的成功案例。这项技术我国有较好的基础，目前（3 月 6 日）的研究进展已经处于动物攻毒和动物毒理研究阶段。

　　接下来，我们来看基因工程重组的亚单位疫苗，其原理就是通过基因工程方法，在体外制备 S 蛋白，刺激机体产生抗体。它的优点是纯度高，副作用少，免疫持续时间也较长；缺点是技术相对复杂。目前市面上已经有的基因工程重组的亚单位疫苗包括重组乙肝疫苗、流感亚单位疫苗等。这项技术目前（3 月 6 日）已经进展到实验动物的有效性和安全性研究阶段，和国外基本处于同步或者我国略处于领先水平。

　　第三种是腺病毒载体疫苗，它原理是将 S 蛋白的基因装入改造后无害的腺病毒送入人体，在体内产生 S 蛋白，刺激人体产生抗体。腺病毒载体疫苗的优点是成本低，易获得，可批量生产，安全性也较高，由于腺病毒是一种呼吸道病毒，用作疫苗载体可直接通过呼吸道接种，也很方便。缺点是需要严格筛选腺病毒载体，以保证载体自身对人体的安全性。这项技术已被成功用于开发埃博拉、艾滋、呼吸道合胞等病毒的疫苗。因为我国有一定研制基础，目前（3 月 6 日）处于实验动物的有效性和安全性研究阶段，和国外基本处于同步或在某些环节略有领先的地步。

　　第四种减毒流感病毒载体疫苗是一种比较特殊的疫苗，利用减毒的流感病毒作为载体携带 S 蛋白，共同刺激人体产生针对两种病毒的抗体。如果这个技术路线成功的话，就既可以预防新冠病毒感染，又可以预防流感，这样的话临床意义是非常大的。减毒流感病毒疫苗的优点是疫苗免疫力强，作用时间长，无需添加佐剂，生产工艺一般不需要浓缩纯化，且价格低廉。此外，这个疫苗缺点是疫苗是活微生物制剂，会保留一定残毒，可能造成环境污染、而引发交叉感染，并且保存、运输等条件要求较高。目前（3 月 6 日），这项技术已进入实验动物的有效性和安全性研究阶段，该疫苗是通过鼻腔滴注的方式进行接种，如果研制成功对提高接种率有一定的效果。

　　最后一种是核酸疫苗，它是目前比较有研发速度优势的一种疫苗。核酸疫苗的原理是将编码 S 蛋白的基因,以 DNA 或者 mRNA 的形式直接导入人体内，通过人体细胞生产 S 蛋白，从而诱导人体产生抗体。核酸疫苗的优点是制备简单，生产快速，成分比较单一。缺点是这种核酸疫苗在体内表达和代谢的机制还没有研究的十分透彻，需要更深入的研究。目前全球没有类似的人用疫苗上市，2018 年我国首个 DNA 疫苗，H5 亚型禽流感疫苗（兽药）获批。这项技术的研究进展与国外基本同步，目前（3 月 6 日）新冠病毒的 DNA 疫苗研发已经进入实验动物的有效性和安全性研究阶段。　　国家卫生健康委新闻发布会上曾提到，部分疫苗有希望在 4 月份进入临床或者应急使用。这里需要注意的是，我们虽然非常迫切的希望疫苗尽快研制成功，但仍要正确看待这个问题，不可操之过急，一定要依据法律规定，尊重科学规律。　　最后，我们来谈谈疫苗的误区。　　首先打了疫苗一定不得病么？没有任何疫苗的免疫效果是 100%，不同疫苗的免疫效果不一样，接种失败始终存在，可能因为个体原因，也可能被疫苗本身所局限。　　再则，疫苗有百利而无一害么？我们之所以研发疫苗，说疫苗好，只是因为疫苗好处远大于风险，并不是因为疫苗只有好处没有坏处。每一支疫苗都安全，也不能保证每一个人使用后都绝对安全。美国 30 年前开始实施《国家疫苗伤害补偿程序》，受害人无需诉讼就可获得初步赔偿，保证得到及时救济，每人平均约得到 500 万元人民币的赔偿。对疫苗接种不良反应的补偿立法，我们现在时机基本成熟了。这是建立在科学基础上的真正的人道主义。　　另外，只要别人都打了疫苗，自己是不是就可以不打了？每个人都期望通过“群体保护效应”的屏障来避免疫苗带来的极小风险，那么人人自私的结果就是屏障消失，病毒重新肆虐人间，人人遭殃，当然最先出问题的就是出于自私没打疫苗的那群人。　　疫苗的前世今生就讲到这里，最后我想在这里致敬那些对科学研究非常有奉献精神的科学家。疫苗研发出来，动物实验完成之后，进入人体安全性试验阶段，一些勇敢无畏的研发人员，冒着不可知的危险，义无反顾地用自己做实验。我国脊髓灰质炎疫苗研发团队的顾方舟教授就是这样做的，他一口喝下一小瓶疫苗溶液，他的同事们随后也喝下去了，一周过去后，他们都没出现任何异常，但最需要的还是健康儿童做安全性实验，顾方舟瞒着妻子，给自己年幼的儿子喂下了疫苗，在他精神感召下，他的同事们也让自己孩子参加了安全性试验，结果一期临床安全性试验顺利通过。顾方舟教授说自己一生就做了一件事，他研制的脊灰糖丸活疫苗，使中国在 2000 年实现了无脊灰状态，让千百万儿童远离了小儿麻痹症。　　为科学奉献的精神，是鞠躬尽瘁死而后已；是为大家、舍小家；是余心之所善兮，虽九死其犹未悔。在这一次新冠疫苗研发过程中，一样有感人的故事流出。让我们致敬科学荆棘路上守卫人类安全的科学家，马克思说：历史把那些为了伟大的目标而工作，因而使自我变得高尚的人看作是伟大的人；把使最大多数人幸福的人称赞为最幸福的人。同学们，我们都要努力做这样的人。（图片来源：中国农业大学特殊食品研究中心）

　　中国经济网2020年3月25日

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